结合男科专家共识谈谈基因相关检测，助您成就“爸”业

中华医学会男科学分会组织专家共同研究并制定了男性生殖遗传学检查的共识，这对于广大不育男性及临床医生来说都是具有积极的意义的。不育(孕)约占育龄夫妇的15％，其中男性因素约占50％，且许多患者的病因尚不清楚，其中，约有30%的患者由遗传学因素导致。遗传性不育的临床表现不尽相同，但其共同特征是影响精子发生、导致少精子症或无精子症，从而丧失生育力。在此，结合男科专家共识向广大患友朋友介绍几个男性不育应该做的基因学监测，让越来越多的不育男性受益于先进的科学技术、知识从而获得了自己的健康宝宝｡

复旦大学附属华山医院泌尿外科陈善闻

1．染色体核型分析

染色体核型分析是最常用的男性生殖遗传学检查技术｡

最常见的是Klinefelter综合征，也称克氏综合征，常见核型为47，XXY，占80% ～85%，嵌合体(47，XXY/46，XY)约占15%，其余为48，XXXY、49，XXXXY等核型。临床特征表现为小睾丸和无精症，少数患者可表现为严重少精症。表现为无精症的克氏综合征大约50%可以通过睾丸显微取精获得精子。考虑到克氏综合征精子的性染色体和常染色体异常的比例较正常生育人群高，必要时可考虑行PGD或产前诊断。

不育男性染色体异常发生率显著高于正常生育力男性｡男方染色体核型异常,如染色体平衡易位,与不育和配偶反复自然流产有关｡当精子发生异常､性发育异常､配偶反复不良妊娠､体外受精胚胎移植(IVF-ET)前准备以及一些特殊情形时,通常应进行染色体核型分析,必要时行其他遗传学检查｡

2．Y染色体微缺失检测

Y染色体长臂上存在控制精子发生的基因,称为无精子因子（azoospermia factor, AZF）;AZF的缺失或突变可能导致精子发生障碍,引起少精子症或无精子症｡AZF基因为多基因家族，主要包括 AZFa、AZFb、AZFc和AZFd区。Y染色体微缺失目前主要是指AZF缺失,研究认为,在无精子症和少精子症的患者中,AZF缺失者约占3%~29%,发生率仅次于克氏综合征（Klinefelter综合征）,是居于第2位的遗传因素｡临床意义有两点：第一通过检查可以使这些原因不明的无精子症或严重少精子症患者明确病因，减少一些无谓的“治疗”；第二如果上述这些病人希望通过辅助生育技术达到生育目的者，那么其后代也存在不育的可能。患友应该做PGD/PGS（Preimplantation Genetic Diagnosis/Screening）胚胎植入前遗传学诊断/筛查技术来防止胎儿的遗传缺陷性疾病。

Y染色体微缺失检测的适应证：1.非梗阻性无精子症患者；2.严重少精子症患者（精子数目少于5×106/ml）；3.原因不明的男性不育症患者可选择性行Y染色体微缺失检测。

临床处理策略：

AZFa 区或AZF b区缺失的患者，一般均表现为无精症，AZF a 区 b区 c区全缺失的患者，100%无精，这三类患者仅可通过供精辅助生殖技术生育后代。AZF c区缺失的患者，还有希望通过睾丸活检找到精子，严重少精子或少精子症患者也可考虑接受辅助生殖技术助孕来生育后代。另外，有研究发现AZFc区域缺失的少精子症患者，其精子数目有进行性下降的趋势，最后发展为无精子症。因此，对此类患者建议及早生育或冷冻保存精子。

Y染色体微缺失会垂直传递给男性后代，为了预防这种出生缺陷在家族中遗传，最好通过植入前遗传诊断（PGD），选择生育女孩，从而阻断缺陷基因传递给后代。

3．基因突变检测

目前已知CFTR基因突变可引起囊性纤维化和先天性双侧输精管缺如｡此外研究还发现它与慢性胰腺炎､睾丸生精功能障碍､精子受精功能障碍､女性生殖能力等多种疾病相关,甚至与肿瘤的发生､发展相关｡已有研究发现存在CFTR基因突变的CBAVD患者ART时有更高的流产､死胎风险｡AURKC基因突变会导致大头多鞭毛精子症,DPY19L2基因异常会导致圆头精子症,雄激素受体(AR)基因突变会引起雄激素不敏感综合征(AIS),5α还原酶(SRD5A)基因突变可能会导致46,XY男性性发育异常等｡地中海贫血是由于人类珠蛋白基因的突变引起,α地中海贫血的胎儿,在孕中晚期易出现宫内死亡或早产后死亡等不良妊娠结局;β地中海贫血可导致胎儿死亡或残疾｡因此,有必要针对上述患者进行特定基因突变筛查和遗传咨询,指导临床治疗，避免子代的遗传学风险。

4．精子DNA完整性检测

精子DNA完整性是亲代将遗传物质正确传递给子代的前提,在受精和胚胎发育过程中发挥重要作用｡精子DNA完整性检测反应了精子DNA的损伤程度,研究表明精子DNA的损伤与男性不育､自然妊娠率的降低和反复流产可能有关｡临床上引起精子DNA损伤的主要病因包括①精索静脉曲张､睾丸炎､附睾炎和生殖器肿瘤等疾病;②激素､放､化疗药物及免疫抑制剂等药物的使用;③抽烟､酗酒等不良生活习惯及农药､重金属等环境污染物;④年龄或心理因素等｡

精子DNA完整性检测的适应证：①女方反复自然流产､胚胎停育等的男性不育患者;②采用辅助生殖技术（Assisted Reproductive Technology，ART）多次未成功的男性不育患者;③排除女方因素的特发性男性不育患者(无精子症除外)推荐进行;④大龄､拟行ART助孕者及育前优生体检者可选择性检查｡

处理策略针对高DNA碎片患者，建议其改善不良生活习惯，避免接触吸烟、酗酒、药物等生殖毒性物质和桑拿等过高热环境；服用抗氧化剂，如维生素的补充；如有感染进行抗感染治疗；针对病因的手术治疗，如精索静脉曲张结扎术等。

遗传学检查在男性生殖疾病诊治中的应用非常重要，开展男性生殖遗传学检查，对于指导临床治疗、提高辅助生殖技术的疗效和安全性、开展胚胎植入前遗传学诊断等具有重要意义，可选择染色体核型分析、Y染色体微缺失等常规检查以及基因突变检测等特殊检查。